Niraparib nei pazienti con tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione e difetti del gene di riparazione del DNA: studio GALAHAD
I tumori della prostata metastatici resistenti alla castrazione sono arricchiti per i difetti del gene di riparazione del DNA ( DRD ) che possono essere suscettibili alla letalità sintetica attraverso l'inibizione delle proteine PARP.
Sono state valutate l'attività antitumorale e la sicurezza dell'inibitore PARP Niraparib ( Zejula ) nei pazienti con tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione e difetti del gene di riparazione del DNA, con progressione durante un precedente trattamento con un inibitore della segnalazione degli androgeni e un taxano.
In uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 2, sono stati ammessi pazienti di almeno 18 anni con cancro alla prostat resistente alla castrazione metastatico confermato istologicamente ( istologia mista accettata, ad eccezione del fenotipo puro a piccole cellule ) e difetti del gene di riparazione del DNA ( valutato nel sangue, nel tessuto tumorale o nella saliva ), con progressione con un precedente inibitore della segnalazione degli androgeni di nuova generazione e un taxano secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 o i criteri PCWG 3 ( Prostate Cancer Working Group 3 ) sul tumore alla prostata e un ECOG performance status di 0-2.
I pazienti arruolati hanno ricevuto Niraparib 300 mg per via orale una volta al giorno fino all'interruzione del trattamento, al decesso o alla conclusione dello studio.
Per l'analisi finale dello studio, tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio sono stati inclusi nella popolazione dell'analisi di sicurezza; i pazienti con alterazioni patogenetiche germinali o somatiche bialleliche in BRCA1 o BRCA2 ( coorte BRCA ) o alterazioni bialleliche in altri DRD prespecificati ( coorte non-BRCA ) sono stati inclusi nella popolazione dell'analisi di efficacia.
L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva nei pazienti con alterazioni BRCA e malattia misurabile ( coorte BRCA misurabile ).
Tra il 2016 e il 2020 sono stati arruolati 289 pazienti, di cui 182 ( 63% ) avevano ricevuto tre o più terapie sistemiche per il tumore alla prostata. 223 su 289 pazienti ( 77% ) sono stati inclusi nella popolazione complessiva dell'analisi di efficacia, che includeva le coorti BRCA ( n=142 ) e non-BRCA ( n=81 ).
All'analisi finale, con un follow-up mediano di 10.0 mesi, il tasso di risposta obiettiva nella coorte BRCA misurabile ( n=76 ) è stato del 34.2%.
Nella popolazione dell'analisi di sicurezza, gli eventi avversi di qualsiasi grado emersi dal trattamento più comuni sono stati nausea ( 169 su 289, 58% ), anemia ( 156, 54% ) e vomito ( 111, 38% ); gli eventi più comuni di grado 3 o peggiore sono stati ematologici ( anemia in 95 su 289, 33%; trombocitopenia in 47, 16%, e neutropenia in 28, 10% ).
Nel 46% ( 134 su 289 ) dei pazienti con almeno un evento avverso grave emergente dal trattamento, le più comuni reazioni avverse sono state di natura ematologica ( trombocitopenia in 17, 6%, e anemia in 13, 4% ).
Due eventi avversi a esito fatale ( un paziente con urosepsi nella coorte BRCA e un paziente con sepsi nella coorte non-BRCA ) sono stati ritenuti possibilmente correlati al trattamento con Niraparib.
Niraparib è risultato tollerabile e ha mostrato attività antitumorale nei pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma alla prostata metastatico resistente alla castrazione e difetti del gene di riparazione del DNA, in particolare in quelli con alterazioni del gene BRCA. ( Xagena2022 )
Smith MR et al, Lancet Oncology 2022; 23: 362-373
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